Dans les années 20, Léonard Zelig est considéré comme un phénomène. Sous son allure tout à fait banale, cet homme parvient à se transformer physiquement à l'image de n'importe quelle personne qui l'entoure. Tel un caméléon il grossit face à un obèse, sa peau noircit devant un noir et ses yeux se brident en présence d'un asiatique. Pour survivre dans ce monde où il est considéré comme un rat de laboratoire, Zelig ne peut compter que sur lui-même et sur l'amour de la belle doctoresse Eudora Fletcher.