Sal Paradise, écrivain en devenir, rencontre Dean Moriarty, un ex-taulard marié à la très libre MaryLou. Ensemble, ils prennent la route à la recherche de nouvelles expériences et d'une liberté totale. Les nombreuses rencontres qu'ils font au cours de leur voyage, les entraînent à la découverte d'eux-mêmes. Le film de Walter Salles est une adaptation du roman autobiographique de Jack Kerouac, œuvre culte de la Beat Generation.