Leonard Shelby n'a qu'un objectif : retrouver l'homme qui a violé et assassiné sa femme pour se venger. Mais il souffre surtout d'une forme rare et incurable d'amnésie qui l'empêche de se souvenir du quart d'heure précédent. Pour parvenir à ses fins, il doit réussir à distinguer le passé du présent. Il met alors au point un système de fiches, de notes, de photos et de tatouages sur son corps pour ne plus oublier.