Florence, 1550. Troisième fille du grand duc de Médicis, Lucrezia, 13 ans, passe inaperçue dans le palazzo familial, ce qui lui permet de donner libre cours à ses penchants artistiques et à sa curiosité. Lorsque sa sœur aînée meurt, la veille de ses noces avec le duc de Ferrare, Lucrezia doit prendre sa place et comprend qu'elle doit donner un héritier à cet homme de quinze ans son aîné.