George Milton et Lennie Small sont des amis d'enfance en fuite, que leur errance sur les routes de Californie conduit à travailler comme journaliers de ranch en ranch. George s'occupe de Lennie car il l'a promis à la tante de celui-ci. Ils rêvent de posséder un jour une petite exploitation, pour y vivre ± comme des rentiers », et y élever des lapins. Lennie, doté d’une très grande force physique, ne parvient pas à dominer sa puissance, mais il est également intellectuellement déficient, et passe constamment pour un ± idiot », cela lui causera des ennuis.