Michael Scofield lutte contre la montre : son frère Lincoln est dans le couloir de la mort, en attente de son exécution. Persuadé de son innocence, mais à court de solutions, Michael décide de se faire incarcérer à son tour dans le pénitencier d'État de Fox River pour organiser leur évasion... C'est le début d'une épopée haletante contre une mystérieuse organisation.