Hyakkimaru est né amputé de 48 parties de son corps, offertes par son père à des divinités contre la prospérité de ses terres. Abandonné sur un fleuve, il parvient pourtant à survivre et à grandir. À la recherche d'un lieu où il pourra vivre en paix, il croise la route d'un petit voleur, Dororo, qu'il prend sous son aile. Mais leur périple ne sera qu'une suite de luttes contre les pires démons…