Rango coule des jours heureux dans son terrarium. Suite à un accident de la route, ce caméléon domestique se retrouve projeté dans le désert non loin de la petite ville de Poussière, en proie à une pénurie d'eau, où de sournoises créatures font régner la terreur. Contre toute attente, notre caméléon, qui ne brille pas par son courage, comprend qu'il peut enfin se rendre utile. Dernier espoir des habitants de Poussière, Rango s'improvise shérif ! Affrontant des personnages plus extravagants les uns que les autres, Rango va-t-il devenir le héros qu'il se contentait jusque-là d'imiter ?