Dans la jungle péruvienne se cache la cité perdue de Paititi, berceau de la prophétie inca sur la fin du monde. Pour découvrir cette ville mystérieuse, la jeune archéologue Aleta Weizman et Curtis O'Connor, agent de la CIA, doivent retrouver les célèbres crânes de cristal sacrés et leurs parchemins. Mais poursuivis par de dangereux assassins à la solde du Vatican, c'est la course contre la montre.