Londres, 1889. Enola Holmes, soeur du célèbre Sherlock, a échappé à la vigilance de ses frères pour mener une vie autonome. Elle a ouvert son cabinet de spécialiste en recherches toutes disparitions au nom du Dr Leslie Ragostin et se fait passer pour la secrétaire, Ivy Meshle, grâce à un habile déguisement. Son premier client est le Dr Watson qui souhaite retrouver Enola.